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相互作用

(1) 併用禁忌とその理由

該当しない

(2) 併用注意とその理由

本剤は、主として肝代謝酵素CYP2C9で代謝される。[ 「薬物動態」の項参照 ]

併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
ジゴキシン 併用時、ジゴキシンのクリアランスが14%程度低下することがヒト(外国人)で報告されている。ジゴキシンの強心作用を増強させるおそれがあるので注意し必要があれば減量すること。 機序は不明だが、両薬剤の併用によりジゴキシンのクリアランスの低下が認められる。
クマリン系抗凝血剤

ワルファリンカリウム等

併用後、ロルノキシカムのみを休薬したところ、ワルファリンの血清中濃度は16%低下し、プロトロンビン時間は19%低下したことがヒト(外国人)で報告されている。併用により抗凝血作用を増強させるおそれがあるので注意し、必要があれば減量すること。 肝臓の薬物代謝酵素チトクロームP450 2C9(CYP 2C9)に対する競合によるためと考えられる。
抗血小板剤

アスピリン、チクロピジン塩酸塩等

併用により消化管からの出血が助長されるおそれがあるので、観察を十分に行うこと。 抗血小板剤による血小板凝集抑制作用のためと考えられる。
スルホニル尿素系血糖降下剤

トルブタミド等

血糖降下作用を増強させるおそれがあるので注意し、必要があれば減量すること。また、グリベンクラミドと併用した場合、グリベンクラミドの体内動態に影響を及ぼすことはなかったが、血漿インスリン濃度(AUC)は増加し、血漿グルコース濃度(AUC)は低下したことがヒト(外国人)で報告されている。 スルホニル尿素系血糖降下剤は、肝において主にチトクロームP450 2C9(CYP 2C9)により代謝されることから、競合によるためと考えられる。
リチウム製剤

炭酸リチウム

併用時Cmaxが約20%増加したことがヒト(外国人)で報告されている。リチウム血中濃度を上昇させリチウム中毒を起こすおそれがあるので、血中のリチウム濃度に注意し、必要があれば減量すること。 本剤の腎におけるプロスタグランジン生合成阻害により、二次的に再吸収が促進され、リチウムの腎排泄が減少するためと考えられている。
メトトレキサート製剤

メトトレキサート

併用時、メトトレキサートの血清中濃度(AUC)は21.9%上昇したことがヒト(外国人)で報告されている。メトトレキサートの血中濃度を上昇させるおそれがあるので、観察を十分に行うこと。 メトトレキサートの腎尿細管分泌を競合的に阻害することにより腎排泄が遅延するためと考えられる。
ループ利尿剤

フロセミド等

併用により、フロセミドの利尿作用が減弱したとの報告がある。 腎におけるプロスタグランジン生合成阻害作用により、水、ナトリウムの排泄が減少するためと考えられている。
チアジド系利尿剤

ヒドロクロロチアジド等

他の非ステロイド性消炎鎮痛剤との併用により、利尿作用が減弱したとの報告がある。
アンジオテンシン変換酵素阻害剤

エナラプリルマレイン酸塩等

他の非ステロイド性消炎鎮痛剤との併用により、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の効果が減弱したとの報告がある。 本剤のプロスタグランジンの合成阻害作用により、アンジオテンシン変換酵素阻害剤のプロスタグランジン合成による血圧低下作用を減弱させるためと考えられている。

(解説)

〔ジゴキシン〕

健康成人12名(外国人)を対象にジゴキシン0.25mg及び本剤4mgを併用投与し、それぞれの血清中濃度推移から薬物速度論的パラメータを算出してジゴキシンもしくは本剤の単独投与時と比較検討した。
併用によりジゴキシンのクリアランスに有意な低下(約14%)が認められ、本剤はジゴキシンの作用を増強する可能性が示唆された。しかし作用機序に関しては明らかではない。
特に、腎機能の低下している患者に併用する場合は必要に応じて、減量などの措置を行うこと。

〔クマリン系抗凝血剤(ワルファリンカリウム等)〕

健康成人男子12名(外国人)を対象にワルファリン2~7mg及び本剤4mgを1日2回反復経口投与し、ワルファリン血清中濃度とプロトロンビン時間を測定して単独投与と比較検討した。
併用後、本剤のみを中止することでワルファリン血清中濃度は約16%低下し、それに伴ってプロトロンビン時間も有意に短縮(約19%)し、本剤はワルファリンの抗凝血作用を増強する可能性が示唆された。
オキシカム系非ステロイド性消炎鎮痛剤は、主に肝ミクロソームの代謝酵素チトクロームP450 2C9により代謝されるが、ワルファリンをはじめとするクマリン系抗凝血剤も同じ酵素分子種により代謝を受けるため、代謝の競合により相互作用を生じるものと考えられる。

〔抗血小板剤(アスピリン、チクロピジン塩酸塩等)〕

本剤とアスピリン、チクロピジン等の抗血小板剤を併用している症例において、本剤による消化管出血が発生した場合、出血が助長されるおそれがある。
抗血小板剤との併用による出血の助長が血液凝固検査(INR等)により確認された症例はないが、本剤による消化管出血の症例において抗血小板剤の併用例の報告があった。

〔スルホニル尿素系血糖降下剤(トルブタミド等)〕

本剤とトルブタミドとの薬物相互作用のメカニズムは、両薬剤共にP450 2C9で代謝されることから、競合的阻害によることが考えられる。
グリベンクラミドとの相互作用は健康成人12名(外国人)を対象に本剤4mgを1日2回8日間反復経口投与し、その最終日にグリベンクラミド5mgを経口投与することで検討した。
両薬物併用時のグリベンクラミドの体内動態並びにインスリン及びグルコース濃度を単独投与と比較検討した結果、グリベンクラミドの体内動態に変動は認められなかったが、血漿インスリン濃度が併用により有意に上昇し、血漿中グルコース濃度は単独投与時と比べて低下した。なお、本剤の薬物速度論的パラメータに有意な変動は認められなかった。


非ステロイド性消炎鎮痛剤にはインスリン分泌能を促進する機序が知られているが、本剤とグリベンクラミドとの相互作用機序の詳細は明らかではない。

〔リチウム製剤(炭酸リチウム)〕

健康成人12名(外国人)を対象に本剤4mg及び炭酸リチウム250mgを1日2回併用投与後11日目における体内動態を単独投与と比較検討した。 その結果、併用投与により炭酸リチウムのCmaxは単独投与に比較して約20%増加することが認められた。
この機構としては、本剤のプロスタグランジン生合成阻害作用により、腎において二次的にリチウムの再吸収が促進され、腎排泄が減少するために結果として血漿中濃度が上昇すると思われる。

〔メトトレキサート製剤(メトトレキサート)〕

メトトレキサート5~15mgを投与している慢性関節リウマチ患者又は乾癬患者11名(外国人)を対象に本剤4又は8mg1日2回を併用投与し、メトトレキサート単独投与の場合と比較検討した。
その結果、両群間でCmax及びTmaxに有意な変動はなかったが、併用によりメトトレキサートのAUCの上昇(21.9%)が認められ、本剤はメトトレキサートの作用を増強する可能性が示唆された。
非ステロイド性消炎鎮痛剤との併用によりメトトレキサートの血漿中濃度が上昇する機構については、腎におけるプロスタグランジンE2及びプロスタサイクリン生合成阻害作用による腎血流の低下、血中タンパク結合の競合による非結合型分率の上昇、尿細管分泌の競合による腎排泄遅延及び肝代謝の阻害などが考えられているが、その中でも尿細管分泌の阻害による腎排泄の遅延が重要と考えられる。

〔ループ利尿剤(フロセミド等)〕

併用により、フロセミドの利尿作用が減弱したとの報告がある。
この機序に関しては、腎におけるプロスタグランジン生合成阻害作用が関係しており、水、ナトリウムの排泄が減少するためと考えられており、利尿剤を要する患者では併用に十分な注意が必要と考えられる。

〔チアジド系利尿剤(ヒドロクロロチアジド等)〕

非ステロイド性消炎鎮痛剤の多くがチアジド系利尿剤との併用により、利尿効果を減弱することが認められている。
この機序に関しては、腎におけるプロスタグランジン生合成阻害作用が関係しており、水、ナトリウムの排泄が減少するためと考えられており、利尿剤を要する患者では併用に十分な注意が必要と考えられる。

〔アンジオテンシン変換酵素阻害剤(エナラプリルマレイン酸塩等)〕

アンジオテンシン変換酵素阻害剤の相互作用・併用注意に「インドメタシン等の非ステロイド性消炎鎮痛剤:降圧作用が減弱することがある」との記載があり、その機序として「非ステロイド性消炎鎮痛剤がプロスタグランジンの合成を阻害し、降圧効果を減弱させる」と記載されている。また、インドメタシンの相互作用・併用注意にも「アンジオテンシン変換酵素阻害剤」が記載されており、テノキシカムにも、同様の記載がある。
現在までのところ、国内外とも本剤とアンジオテンシン変換酵素阻害剤との相互作用の報告はないが、本剤のプロスタグランジンの合成阻害作用は承認申請時の動物試験(ラット)においてインドメタシン、テノキシカムよりも強いことが示されており、理論的にはアンジオテンシン変換酵素阻害剤との相互作用が発現する可能性が強いと考えられる。

 





















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