添付文書 | オゼックス細粒小児用15%

目次[オゼックス細粒小児用15% 添付文書]

ニューキノロン系経口抗菌製剤

処方せん医薬品注)

オゼックス細粒小児用15%

トスフロキサシントシル酸塩水和物細粒


OZEX

**2010年8月改訂(第3版、使用上の注意改訂)

*2010年3月改訂(有効成分の日本薬局方収載に伴う改訂)

貯  法:室温保存

使用期限:外箱又はラベルに表示の期限内に使用すること

日本標準商品分類番号
876241
承認番号22100AMX02267000
薬価収載2009年12月
販売開始2010年1月
国際誕生1990年1月

注)処方せん医薬品:注意-医師等の処方せんにより使用すること

[禁忌(次の患者には投与しないこと)]

1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない(「6.妊婦・産婦・授乳婦等への投与」の項参照)〕

ただし、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に対しては、炭疽、コレラに限り、治療上の有益性を考慮して投与すること。

*[組成・性状]

販 売 名 オゼックス®細粒小児用15%
成分・含量
(1g中)
日局 トスフロキサシントシル酸塩水和物150mg
(トスフロキサシンとして102mg)
添 加 物 白糖、アスパルテーム(L-フェニルアラニン化合物)、ヒドロキシプロピルセルロース、含水二酸化ケイ素、三二酸化鉄、香料
色 ・ 剤形 淡赤色の細粒

[効能又は効果]

〈適応菌種〉

トスフロキサシンに感性の肺炎球菌(ペニシリン耐性肺炎球菌を含む)、モラクセラ(ブランハメラ)・カタラーリス、炭疽菌、コレラ菌、インフルエンザ菌

〈適応症〉

肺炎、コレラ、中耳炎、炭疽

インフルエンザ菌にはβ-ラクタム耐性インフルエンザ菌を含む。

〈効能又は効果に関連する使用上の注意〉

1.本剤の使用に際しては、他の経口抗菌薬による治療効果が期待できない症例に使用すること。

2.関節障害が発現するおそれがあるので、本剤の使用に際しては、リスクとベネフィットを考慮すること(「8.その他の注意」の項参照)。

3.肺炎球菌(ペニシリンGに対するMIC≧4μg/mL)に対する本剤の使用経験はない(CLSI法)。

[用法及び用量]

通常、小児に対してはトスフロキサシントシル酸塩水和物として1日12mg/kg(トスフロキサシンとして8.2mg/kg)を2回に分けて経口投与する。
ただし、1回180mg、1日360mg(トスフロキサシンとして1回122.4mg、1日244.8mg)を超えないこととする。

〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉

1.本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。

2.本剤は、食直前又は食後に投与することが望ましい。

3.高度の腎障害のある患者には、投与量・投与間隔の適切な調節をするなど慎重に投与すること(「薬物動態」の項参照)。

4.炭疽の発症及び進展抑制には、類薬であるシプロフロキサシンについて米国疾病管理センター(CDC)が、60日間の投与を推奨している。なお、長期投与中は、副作用及び臨床検査値の異常変動等の発現に特に注意すること。

[使用上の注意]

**1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

(1)てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者〔痙攣を起こすことがある〕

(2)高度の腎障害のある患者〔高い血中濃度が持続することがある(「薬物動態」の項参照)〕

(3)重症筋無力症の患者〔類薬で症状を悪化させるとの報告1)がある〕

(4)高齢者〔「5.高齢者への投与」の項参照〕

2.重要な基本的注意

関節障害が発現するおそれがあるので、問診を行うなど患者の状態を十分に観察すること(「8.その他の注意」の項参照)。

3.相互作用

併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
テオフィリン
アミノフィリン水和物
コリンテオフィリン
健康成人にテオフィリン1日400mgとトスフロキサシントシル酸塩水和物(錠剤)1日450mgを併用したところ、テオフィリンの最高血中濃度は、併用3日目で1.13倍、5日目では1.23倍の上昇を示したとの報告がある。
テオフィリンの中毒症状(消化器障害、頭痛、不整脈、痙攣等)があらわれるおそれがあるため、観察を十分に行い、血中濃度モニタリングを行うなど注意すること。
〈機序〉
テオフィリンの肝での代謝を抑制し、血中濃度を上昇させることが報告されている。
〈危険因子〉
高齢者
高度の腎障害患者
フェニル酢酸系、プロピオン酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤 痙攣があらわれることがある。
観察を十分に行い、症状があらわれた場合には両剤の投与を中止し、気道確保と抗痙攣薬の使用など痙攣に対する治療を実施すること。
〈機序〉
中枢神経におけるGABAA受容体への結合阻害作用が非ステロイド性消炎鎮痛剤により増強されることが主な機序と考えられている。
〈危険因子〉
高齢者
てんかん等痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者
高度の腎障害患者
アルミニウム又はマグネシウム含有の制酸剤、鉄剤、カルシウム含有製剤 本剤の効果が減弱されるおそれがある。
同時投与を避けるなど注意すること。
〈機序〉
金属カチオンと難溶性の錯塩を形成し、本剤の消化管からの吸収が低下することが報告されている。

**4.副作用

肺炎及び中耳炎の小児患者(1~15歳)を対象とした臨床試験において、総症例数235例中、62例(26.38%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。
その主なものは、下痢13例(5.53%)、嘔吐10例(4.26%)、傾眠5例(2.13%)、発熱5例(2.13%)、食欲不振5例(2.13%)、腹痛5例(2.13%)等であった。

(1) 重大な副作用

1)ショック、アナフィラキシー様症状(呼吸困難、浮腫、発赤等)(頻度不明):ショック、アナフィラキシー様症状(呼吸困難、浮腫、発赤等)を起こすことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2)中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens‐Johnson症候群)(頻度不明):中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens‐Johnson症候群)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3)痙攣、意識障害(意識喪失等)(頻度不明):痙攣、意識障害(意識喪失等)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4)急性腎不全、間質性腎炎(頻度不明):急性腎不全、間質性腎炎等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5)肝機能障害、黄疸(頻度不明):肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6)無顆粒球症、血小板減少(頻度不明):無顆粒球症、血小板減少があらわれることがある。発熱、咽頭痛、皮下・粘膜出血等があらわれた場合には血液検査を行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

7)偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎(頻度不明):偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎があらわれることがある。腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には、直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

8)間質性肺炎、好酸球性肺炎(頻度不明):発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎、好酸球性肺炎等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

9)横紋筋融解症(頻度不明):急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれることがある。筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

10)低血糖(頻度不明):低血糖があらわれることがある(高齢者、腎障害患者、糖尿病患者であらわれやすい)ので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

(2)重大な副作用(類薬)

1)アキレス腱炎、腱断裂等の腱障害:他のニューキノロン系抗菌剤でアキレス腱炎、腱断裂等の腱障害が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2)重症筋無力症の悪化:他のニューキノロン系抗菌剤で重症筋無力症の悪化が報告1)されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

(3) その他の副作用

次のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。

種 類1%以上又は頻度不明1%未満
過敏症 発熱、発疹、紅斑、光線過敏性反応注1) 潮紅、そう痒症、湿疹、蕁麻疹
腎  臓 尿円柱、尿中血陽性、尿中赤血球陽性、血中クレアチニン増加注1) 遺尿、BUN増加、血尿
肝  臓 AST(GOT)増加、ALT(GPT)増加、ALP増加、LDH増加、γ-GTP増加、ビリルビン増加
消化器 下痢(5.53%)、嘔吐(4.26%)、食欲不振、腹痛、口渇 悪心、便秘、口唇水疱、腹部膨満、胃・腹部不快感、口内炎、舌炎
血  液 好酸球数増加、白血球数減少、血小板数減少注1)、貧血注1) 単球数増加
精神神経系 傾眠、幻覚注1) せん妄、頭痛、浮動性めまい、しびれ、不眠症、振戦
その他 味覚異常注1) 関節痛、蒼白、血中CK(CPK)増加、血中クロール減少、血中クロール増加、亀頭包皮炎、倦怠感

注1)頻度不明

5.高齢者への投与

本剤は主として腎臓から排泄される(「薬物動態」の項参照)が、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがあるので、用量並びに投与間隔に留意し、慎重に投与すること。
なお、本剤は小児用製剤である。

6.妊婦・産婦・授乳婦等への投与

(1)妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。

(2)母乳中への移行が報告されている2)ので、授乳中の婦人に投与する場合には授乳を中止させること。

なお、本剤は小児用製剤である。

7.小児等への投与

(1)低出生体重児、新生児及び乳児に対する安全性は確立していない。

(2)臨床試験では関節症状を有する患者への使用経験はない。〔「8.その他の注意」の項参照〕

8.その他の注意

(1)動物実験(幼若犬)で50mg/kg、500mg/kgを14日間経口投与した結果、関節異常(上腕骨近位端軟骨に微小水疱あるいはびらん)が認められたとの報告がある3)。なお、臨床試験において、軽度の関節痛が0.85%(2/235例)に認められている。

(2)類薬の海外小児臨床試験において、キノロン系以外の抗菌剤と比較して筋骨格系障害(関節痛、関節炎等)の発現率が高かったとの報告がある。

[薬物動態]

1.血中濃度

肺炎及び中耳炎の小児患者に、1回6mg/kg又は9mg/kgを1日2回反復経口投与したときの薬物動態パラメータは、下表のとおりであった。[Population Pharmacokinetics(PPK)解析]

※本剤の承認用量は1日12mg/kg(分2)である。

投与量 例数 AUC
(μg・hr/mL)
Cmax
(μg/mL)
Tmax
(hr)
T1/2
(hr)
6mg/kg 165 7.58±2.38 0.96±0.30 2.0±0.2 3.8±0.5
9mg/kg 57 12.51±6.24 1.48±0.54 2.1±0.3 4.0±0.8

PKパラメータはNONMEMによるベイズ推定値

平均値±S.D.

血漿中トスフロキサシン濃度予測推移

血漿中トスフロキサシン濃度予測推移

2.組織内移行(錠剤、成人の場合)

(1)喀痰4)

慢性気管支炎及び肺気腫の感染合併患者の2例に150mgを食後単回経口投与したとき、最高喀痰中濃度は2~3時間後に0.31μg/mL及び0.34μg/mLの値が得られ、6~8時間後にも0.20μg/mL前後であった。

(2)耳漏5)

慢性中耳炎急性増悪症患者5例に150mgを食後経口投与したとき、耳漏中濃度は投与2~7時間後で0.056~0.32μg/mLであった。

3.代謝・排泄(錠剤、成人の場合)

健康成人に150mgを食後単回経口投与したとき、24時間までの尿中回収率は45.8%であった6)
また、大部分が未変化体として尿中及び糞中に排泄されるが、未変化体以外に2種の代謝物及びこれらの抱合体が尿中に確認されており、代謝物も含めた24時間までの尿中総回収率は50.7%であった7)

4.腎機能障害者の血中濃度(錠剤、成人の場合)8)

腎機能障害者に150mgを食後単回経口投与したとき、下表のとおり、腎機能の低下に伴い血中半減期の延長が認められている。

腎機能障害の程度(Ccr:mL/min) 血中半減期(hr)
正常者  (Ccr≧80)    3.9
軽 度  (80>Ccr≧50) 4.0
中等度  (50>Ccr≧20) 9.8
高 度  (20>Ccr)    10.5

5.透析患者の血中濃度(錠剤、成人の場合)8)

血液透析患者2例に150mgを単回投与したとき、それぞれ投与3時間後に1.6μg/mL、1.5時間後に1.65μg/mLの血中濃度ピーク値を示し、5時間の透析で透析液中に8.33及び7.31%回収された。

[臨床成績]

1.疾患別有効率

肺炎及び中耳炎の小児患者を対象とした、1日12mg/kg又は18mg/kgを2回に分けて投与した臨床試験における疾患別の有効率は、下表のとおりであった。なお、コレラ、炭疽に関する臨床試験は国内外において実施していない。

※本剤の承認用量は1日12mg/kg(分2)である。

疾 患 名 有効例数/解析対象例数 有 効 率注2)(%)
肺炎 48/48 100
中耳炎 157/162 96.9

注2)投与終了時又は中止時の有効率

2.菌種別菌消失率

肺炎及び中耳炎の小児患者を対象とした、1日12mg/kg又18mg/kgを2回に分けて投与した臨床試験より収集された各菌種の菌消失率は、下表のとおりであった。

※本剤の承認用量は1日12mg/kg(分2)である。

菌 種 消失株数/評価株数 菌消失率注3)(%)
肺炎球菌 49/61 80.3
  PISP注4) 23/31 74.2
  PRSP注4) 7/9 77.8
モラクセラ(ブランハメラ)・カタラーリス(β-ラクタマーゼ産生菌) 14/14 100
インフルエンザ菌 66/70 94.3
  BLNAS 50/53 94.3
  BLNAR 11/12 91.7
  BLPAR 3/3 100
  BLPACR 2/2 100

PISP:Penicillin-intermediate S.pneumoniae

PRSP:Penicillin-resistant S.pneumoniae

BLNAS:β-Lactamase-negative ampicillin-susceptible H.influenzae

BLNAR:β-Lactamase-negative ampicillin-resistant H.influenzae

BLPAR:β-Lactamase-positive ampicillin-resistant H.influenzae

BLPACR:β-Lactamase-positive amoxicillin/clavulanic acid-resistant H.influenzae

注3)投与終了時又は中止時の菌消失率

注4)CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)の判定基準に基づき、Penicillin(Oral penicillin V)に対するMICが0.12~1μg/mLの場合をPISP、2μg/mL以上の場合をPRSPと判定した。

[薬効薬理]

1.抗菌作用

トスフロキサシンはグラム陽性菌である肺炎球菌(ペニシリン耐性肺炎球菌を含む)、グラム陰性菌であるインフルエンザ菌(β-ラクタム耐性菌を含む)、モラクセラ(ブランハメラ)・カタラーリスに対して強い抗菌力を示した。

2.作用機序9)

細菌のDNAジャイレース及びトポイソメラーゼIVを阻害し、殺菌的に作用する。

*[有効成分に関する理化学的知見]

一般名トスフロキサシントシル酸塩水和物(Tosufloxacin Tosilate Hydrate)

略 号TFLX(トスフロキサシン)

化学名7-[(3RS)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid mono-4-toluenesulfonate monohydrate

構造式

オゼックス構造式

分子式C19H15F3N4O3・C7H8O3S・H2O

分子量594.56

性 状白色~微黄白色の結晶性の粉末である。

N,N-ジメチルホルムアミドに溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、水又はエタノール(99.5)にほとんど溶けない。
メタノール溶液(1→100)は旋光性を示さない。

融 点約254℃(分解)

[包    装]

オゼックス細粒小児用15%:100g 0.5g×100包

**[主要文献]

1)Sieb, J. P.  :Neurology,50,804-807(1998)

2)中村 孝ほか:Chemotherapy, 36 (S-9), 710-726 (1988)

3)社内資料 (関節に及ぼす影響)

4)那須 勝ほか:Chemotherapy, 36 (S-9), 699-709 (1988)

5)河村正三ほか:Chemotherapy, 36 (S-9), 1341-1353 (1988)

6)橋本茂一:化学療法の領域, 6 (8), 1694-1705 (1990)

7)田井 賢ほか:Chemotherapy, 36 (S-9), 208-215 (1988)

8)前田浩志ほか:Chemotherapy, 36 (S-9), 187-194 (1988)

9)神山朋子ほか:あたらしい眼科, 23 (別巻), 3-11 (2006)

[文献請求先]

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